1月18日，2022年国家医保谈判结果和最新医保目录公布，恒瑞医药自主研发的CDK4/6抑制剂达尔西利正式进入医保（既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性的复发或转移性乳腺癌患者）。达尔西利是中国首款原研CDK4/6抑制剂，2021年12月通过优先审评审批程序获批上市，用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。值得强调的是，自达尔西利获批上市到实现医保准入仅耗时13个月，这体现了医保制度改革要求更高效、精准保障人民群众基本医药需求的目标。也是国家大力支持创新药物、鼓励企业创新发展的力证。同时，达尔西利进入医保对国内广大乳腺癌患者而言是极大的利好。将大幅度降低临床药物应用的“经济门槛”，进一步满足乳腺癌患者的长期用药需求，切实缓解乳腺癌患者长期治疗的经济压力。
专家寄语
深耕HR+/HER2-乳腺癌，达尔西利疗效卓越
CDK4/6抑制剂的问世在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域具有里程碑意义。达尔西利是中国首款自主研发的CDK4/6抑制剂，在疗效与安全性中具有独特优势。其重磅Ⅲ期研究DAWNA系列100%纳入中国人群，真实呈现了中国乳腺癌患者的治疗数据。
DAWNA-1研究是达尔西利的第一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验，对比达尔西利联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群治疗既往经内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性[1]。基于此数据，达尔西利获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，为中国乳腺癌患者新增了治疗选择。最新随访的研究结果显示[2]，达尔西利组与安慰剂组研究者评估的中位无进展生存期（PFS）分别为16.6个月 vs 7.2个月，与安慰剂相比，达尔西利可降低患者的疾病进展或死亡风险50%。值得一提的是，达尔西利还能推迟患者后续进入化疗的时间，达尔西利组至后续首次化疗的中位时间为24.0个月，相较于安慰剂组的11.8个月延长了1倍以上。
DAWNA-2研究是达尔西利的另一项重磅Ⅲ期研究，旨在评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑（AI）作为HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的一线治疗方案的疗效和安全性。研究结果显示，达尔西利组与安慰剂组研究者评估的中位PFS分别为30.6个月 vs 18.2个月；两组的客观缓解率（ORR）分别为57.4% vs 47.7%[3]。横向比较CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的同类研究，DAWNA-2研究中PFS和ORR均刷新了记录，补充了达尔西利前线治疗数据，为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗提供了强有力的治疗新选择。
值得一提的是，DAWNA-1研究中达尔西利组纳入了44%的绝经前（包括围绝经期）患者和58.9%的内脏转移患者；DAWNA-2研究中达尔西利组相应患者的比例分别为39.6%和60.7%；并且，DAWNA-1研究中达尔西利组还包括27%既往也接受过化疗的患者[1,3]。其亚组分析都显示，无论患者是否绝经、是否合并内脏转移，均能从达尔西利联合治疗中获得显著的PFS改善。在更加贴合中国患者诊疗实践的临床研究中，达尔西利为我国晚期乳腺癌患者的临床诊疗提供了更具实践性的靶向治疗手段。总之，DAWNA系列研究从患者需求出发，立足中国国情，探索基于中国循证的创新药。两项研究的成功，实现了达尔西利在一线、二线治疗中联合内分泌治疗药物用于绝经前和绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的全覆盖，切实为中国乳腺癌患者解决临床难题。
优化结构提升安全性，长期用药更有保障
历经九年研发征程，在针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的DAWNA系列研究中，达尔西利也表现出了卓越的安全性。其安全性的提升基于达尔西利的结构优化，通过经典电子等排体替换，引入哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获（GSH trapping）风险，避免潜在的肝脏毒性，展现出更佳的肝脏安全性优势。DAWNA-1和DAWNA-2两项研究中达尔西利组3/4级ALT升高的发生率分别为0.4%和0.7%；3/4级AST升高的发生率均为1.7%[2,3]，相比同类研究最低。这些研究结果提示达尔西利用药的肝脏安全性更优，长期服药更安全。此外，DAWNA系列研究中达尔西利的可感知副作用较小，如腹泻发生率较低且未观察到3/4级腹泻[2,3]，有利于提高患者的用药依从性，改善生活质量。
乳腺癌管理呈慢病化趋势，在治疗方式和方案的选择上，既要考虑治疗效果，也要重视乳腺癌患者生活质量。并且，中国乳腺癌人群中，相当比例的患者既往接受过化疗、合并肝病，这些情况导致患者的基线肝肾功能可能更差。因此，在乳腺癌长期管理中更需要考虑药物对肝肾功能的影响。达尔西利正是从病人临床需求出发，优化药物结构，最终为中国患者提供肝脏安全性更优的CDK4/6抑制剂，为广大患者提供了改善生活质量的用药新选择。
潜力无限，不断拓展乳腺癌探索边界
生命不息，探索不止，达尔西利还开展了多项研究以拓展其临床适应证。SHR6390-III-303研究是迄今为止中国样本量最大的肿瘤临床研究。研究计划纳入患者4350例，旨在探索达尔西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-乳腺癌的辅助治疗疗效[4]。与此同时，达尔西利也针对三阳性乳腺癌开展了多项研究。其中，II期MUKDEN-1研究、I期LORDSHIPS研究已获得初步成效，有望为三阳性乳腺癌患者提供一种“全口服、去化疗”的达尔西利+吡咯替尼+内分泌药物的联合治疗方案。作为中国首个自主研发的CDK4/6抑制剂，达尔西利的成功在一定程度上也反映了中国创新药的腾飞。期待更多研究数据的公布，进一步夯实达尔西利在HR+乳腺癌的治疗地位。
未来，随着国家对创新药物研发的大力支持，希望有更多自主研发的创新药不断涌现，助力中国创新药从“Fast Follow”进入“First in Class”时代，从而在全球树立中国“智”造的标准地位。
参考文献：
[1].Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.
[2].Binghe Xu, Qingyuan Zhang, Pin Zhang, et al.Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 ESMO. ?LBA16.
[3].Pin Zhang, Qingyuan Zhang, Xichun H, et al. Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC): updated analysis from the phase 3 DAWNA-1 trial. 2022 ESMO. Abstract #229P.
[4].https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04842617?term=SHR6390-III-303&draw=2&rank=1
